Høy dose BEACOPP cellegift

Hodgkins lymfom er en sykdom i lymfesystemet, som et resultat av hvilket lymfevev, lymfeknuter, forent av et system med små kar, blir rammet. Når sykdommen utvikler seg, blir lymfeknuter utvidet, så vel som skader på indre organer der endrede B-lymfocytter akkumuleres, vanligvis involvert i immunresponsen. Hodgkins lymfom kan forekomme i alle aldre (fra 14 til 70 år), mens menn har større risiko enn kvinner. Utbruddet av sykdommen ligner en betennelsesreaksjon med ikke-spesifikke symptomer (temperatur, tretthet, økt antall hvite blodlegemer). Når cellene sprer seg i vevet, vises mer karakteristiske tegn, for eksempel en sterk forstørrelse av lymfeknuter. Etter å ha diagnostisert lymfom med en av de generelt aksepterte metodene (biopsi, CT, radiografi, ultralyd), velger leger nødvendig type terapi. I de tidlige stadiene ty de ofte til strålebehandling, og i den generaliserte prosessen brukes cellegift i kombinasjon med RT.

Forskere har forsket på å forbedre terapeutiske behandlinger og har funnet ut at å redusere antall kurs med høy dose intensiv cellegift mot Hodgkins lymfom ikke bare vil øke effektiviteten av behandlingen, men også redusere styrken av bivirkninger. Eksperter kom til denne oppfatningen og evaluerte effektiviteten av forskjellige doser kjemoterapeutiske medisiner mot Hodgkins lymfom..

Eksperimentet, ledet av en tysk lege fra University Hospital of Cologne, ble deltatt av mer enn 2180 pasienter i forskjellige aldersgrupper, fra 18 til 60 år. Den eksperimentelle gruppen ble administrert 6 kurs i henhold til BEACOPP-behandlingen for hver tredje uke, og kontrollgruppen fikk 8 kurs med cellegift. I følge mange forskere er BEACOPP cellegift preget av en bedre antitumorrespons sammenlignet med andre metoder. Bruken av positronemisjonstomografi etter behandlingsforløpet gjorde det mulig å vurdere tilstanden til kroppsvev, bestemme plasseringen av svulsten og tilstedeværelsen av metastaser, og også registrere effektiviteten av behandlingsmetoden som ble brukt..

Resultatene viste at å redusere antall behandlingssykluser til 6 i henhold til BEACOPP-ordningen, i stedet for de som ble brukt i praksis 8, ikke påvirket kvaliteten på behandlingen, men bare reduserte manifestasjonen av alvorlige bivirkninger. I tillegg ble det med seks-syklusbehandling observert en økning i forventet levealder for pasienter og en reduksjon i forekomsten av sekundære kreftformer.

Denne studien krever ytterligere studier for å oppnå mer nøyaktige resultater. Men allerede på dette stadiet blir det mulig å variere typene cellegift avhengig av hvert enkelt tilfelle..

Britiske forskere har utviklet en ny metode som kan oppdage primære og sekundære svulstformasjoner av selv de minste størrelsene i den menneskelige hjernen. »»

Å vurdere forholdet mellom to β-amyloide peptider i blodplasma vil bidra til å identifisere en predisposisjon for utvikling av demens eller Alzheimers sykdom rettidig. »»

Bruken av en kombinasjon av enzym og gemcitabin gjør det mulig å overvinne de beskyttende mekanismene for kreftceller i bukspyttkjertelen og levere det cytotoksiske medikamentet dypt inn i svulsten. »»

Sammenligning av effekten av BEACOPP- og ABVD-regimer i behandlingen av Hodgkin-lymfom hos pasienter som gjennomgår høydoser cellegift

Viviani S. et al., New England Journal of Medicine, 2011

Oppgaven vurderer fordelene ved høydosering av cellegift i henhold til BEACORP-regimet (bleomycin, etoposid, doxorubicin, cyclofosfamid, vincristin, procarbazine og prednisolon) sammenlignet med ABVD-diett (doxorubicin, bleomycin, vinblastin og dacarbazine lymfom).

metoder

Studien inkluderte 331 pasienter med Hodgkins lymfom fra gruppen med dårlig prognose (trinn IIB, III eller IV, eller> = 3 på IPS-skalaen). Alle pasienter har ikke tidligere fått behandling. Behandlingsprogrammet besto av cellegift i henhold til BEACOPP- eller ABVD-regimene etterfulgt av strålebehandling hvis indikert. Pasienter som etter stabilisering ble oppnådd eller sykdommens progresjon ble etablert, ble høydose cellegift foreskrevet som en bergingsterapi. Median oppfølging var 61 måneder.

resultater

tilbakefallsfri overlevelse i gruppen av pasienter som fikk cellegift i henhold til ordningen BEACORR var 85%; i gruppen av pasienter som gjennomgikk cellegift i henhold til ABVD-diett, 73% (P = 0,004). hendelsesfri overlevelse var henholdsvis 78% og 71% (P = 0,15). 65 pasienter (20 i gruppen pasienter som fikk BEACORP og 45 i ABVD-gruppen) gjennomgikk høydose cellegift på grunn av tilbakefall eller progresjon av Hodgkins lymfom. På publikasjonstidspunktet forble 3 av 20 pasienter i gruppen av pasienter som mottok behandling i henhold til BEACORR-regimet og 15 av 45 pasienter som fikk behandling i henhold til ABVD-regimet, i remisjon av sykdommen. Etter avsluttet behandling, inkludert høydose cellegift, var overlevelsesfri for den andre progresjonen av sykdommen 88% i gruppen av pasienter som fikk cellegift i henhold til BEACORP-behandlingen og 82% i gruppen av pasienter som fikk cellegift i henhold til ABVD-regimet - 73% ( P = 0,12). samlet overlevelse var henholdsvis 89% og 84% (P = 0,39). Alvorlige bivirkninger av behandlingen ble oftere observert i gruppen av pasienter som fikk BEACOPP-behandling..

funn

Behandlingen av Hodgkins lymfom i henhold til BEACORR-ordningen sammenlignet med behandlingen i henhold til ABVD-skjemaet er preget av den beste antitumorresponsen, men de langsiktige resultatene av behandlingen i henhold til disse programmene skiller seg ikke nevneverdig.

N Engl J Med. 2011 21. jul; 365 (3): 203-12. ABVD versus BEACOPP for Hodgkins lymfom når høydose-berging er planlagt.

Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, Brusamolino E, Levis A, Bonfante V, Vitolo U, Pulsoni A, Liberati AM, Specchia G, Valagussa P, Rossi A, Zaja F, Pogliani EM, Pregno P, Gotti M, Gallamini A Scalabrini DR, Bonadonna G, Gianni AM; Michelangelo Foundation; Gruppo Italiano di Terapie Innovativ nei Linfomi; Intergruppo Italiano Linfomi

Hodgkin lymfom: diagnose og behandling. Kliniske retningslinjer fra European Society of Medical Oncology - ESMO 2018

Sammendrag. Diagnostiske og behandlingsstandarder for pasienter med forskjellige former for Hodgkins lymfom er gitt..

Insidens og epidemiologi

Den totale forekomsten av Hodgkins lymfom (HL) i EU er 2,3 tilfeller, og dødeligheten er 0,4 per 100 000 mennesker per år. Sykdommen er notert hos unge mennesker (20–40 år gamle), oftere hos menn. Den klassiske formen for HL utgjør omtrent 95% av alle tilfeller. De resterende 5% er lymfocytisk nodalform.

Diagnostiske kriterier

Hovedkriteriet for diagnosen er bestemmelsen av Hodgkin og Reed-Sternberg celler i biopsimaterialet i klassisk form, og overvekt av lymfeceller i den lymfocytisk-nodulære formen av sykdommen. Enzymkoblede immunosorbentreaksjoner spiller en viktig rolle i å bestemme sykdomsformen, siden de er forskjellige for to former for sykdommen: en positiv reaksjon på CD30- og CD15-proteinet, noen ganger CD20 med en negativ reaksjon på CD45-proteinet er karakteristisk for den klassiske formen av sykdommen, og uttrykk for CD20- og CD45-proteinet i lymfocytter. karakteristisk tegn på lymfocytisk-nodulær form av sykdommen.

Sykdommen bør mistenkes hvis det foreligger en uforklarlig generell ubehag i en viss periode i form av feber, nattesvette, uforklarlig vekttap> 10% i 6 måneder, rask utmattelse. Dette kliniske bildet innebærer en omfattende undersøkelse for å bekrefte eller ekskludere HL. Listen over nødvendige undersøkelser er gitt i tabell. 1.

• røntgen av brystet;
• computertomografi (CT) skanning med kontrast i nakken, brystet og magen;
• positron emission tomography (PET);
• screening for en virusinfeksjon: hepatitt B, C eller HIV;
• blodformel og ESR, blodbiokjemi: inkludert CRP, AlAT, AsAT, LDH, leverenzymer og albumin

• EKG, ekkokardiografi, spirometri;
• konsultasjon av reproduktolog, graviditetstest;
• konsultasjon av en ØNH-spesialist, inkludert fibrooptisk nasolaryngoskopi (hvis PET-CT ikke er tilgjengelig på det første stadiet)

Bryst røntgen og CT med kontrastforbedring av nakke, bryst og mage er obligatorisk. I tillegg er det nødvendig å gjennomføre en baseline-PET for hele kroppen i samsvar med anbefalingene for visualisering og vurdering av lymfeknuter involvering i lymfom, hvis en slik teknisk mulighet eksisterer. Gitt undersøkelsens høye følsomhet ved bruk av PET og CT, indikeres ikke en ekstra benmargsbiopsi. Men i tilfelle når en slik undersøkelse er umulig, utføres en benmargsbiopsi uten å mislykkes.

Den endelige diagnosen av HL stilles etter en omfattende undersøkelse under hensyntagen til klassifiseringen som er foreslått av Ann Arbor, og er delt inn i tre kategorier under hensyntagen til graden av involvering av lymfesamlerne: begrensede, mellomliggende og vanlige stadier. For å bestemme graden av spredning av sykdommen og risikostatifisering, brukes de utviklede kriteriene fra European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) / Association for the Study of Lymphoma (LYSA) og den tyske Hodgkin Research Group (GHSG). De presenteres i tabellen. 2.

(Supradiaphragmatic)St. I - II uten risikofaktorerMellomKunst. I - II med ≥1 risikofaktor

(Supradiaphragmatic)Kunst. I - IIA med ≥1 risikofaktor;

Kunst. IIB med risikofaktorer C og / eller D, men ikke A / BUheldigKunst. III - IVKunst. IIB med risikofaktorer A og / eller B

Kunst. III / IVRisikofaktorerA: tilstedeværelsen av store masser i mediastinum a

B: alder ≥50 år

C: økt ESR b

D: involvering> 4 lymfeknuter cA: tilstedeværelsen av store masser c i mediastinum a

B: skade på fjerne lymfeknuter

C: økt ESR b

D: involvering> 3 lymfeknuter c

En funksjonell undersøkelse av hjerte- og lungesystemets tilstand må utføres før behandling som referanse for sammenligning etter behandlingen og for å evaluere helsekvaliteten i en lang periode.

Gitt den høye risikoen for reproduktiv dysfunksjon under cellegift og røntgenbestråling under behandlingen av pasienter i fertil alder, må det tas forsiktighet for å samle sæd og egg eller kryokonservering av ovarialvev.

Behandling avhengig av sykdomsstadiet og sannsynlig prognose

Behandling av førstelinjepasienter med HL består vanligvis av kombinasjonsbehandling (individer med gunstig og middels prognose) eller cellegift alene (pasienter med dårlig prognose). Behandlingsintensiteten avhenger av pasientens risikoprofil ved etablering av diagnose og resultatene av en interimsvurdering av PET-CT-diagnostikk.

1. Gunstig prognose for HL

Anbefaling (IA). Kombinert behandling: cellegift på 2-3 kurs med påfølgende zonal strålebehandling av en pakke med lymfeknuter med en total dose på 20-30 Gy.

Kombinasjonsbehandling (cellegift + strålebehandling) for pasienter med HF med en gunstig prognose ledsages av et godt klinisk øyeblikkelig resultat og på lang sikt, ledsaget av et minimum antall feil og viser fremragende overlevelse. To eller tre sykluser med doxorubicin / bleomycin / vinblastin / dacarbazine (ABVD) (tabell 3) etterfulgt av sonert radioeksponering anses som standardbehandlingen for pasienter med HF med en begrenset grad av spredning. I mangel av en trussel om sykdomsprogresjon, bekreftet ved PET-undersøkelse og et positivt klinisk resultat (Davil-indeks ≥3), er et gjentatt forkortet forløp av BEACOPP-cellegift uten bestråling mulig (tabell 4).

2. Mellomstadiet av LH

Anbefaling (IA). Fire sykluser av ABVD fulgt av fraksjonert eksponering av det interesserte området for en total dose på 30 Gy - den anbefalte standarden for behandling av pasienter med HF med mellomrisiko.

Pasienter i alderen ≤60 år kan kreve en mer intensiv behandling, bestående av 2 sykluser med BEACOPP etterfulgt av 2 sykluser med ABVD og eksponering for en total dose på 30 Gy. Denne strategien har best samlet overlevelsesrate..

De udiskutable fordelene ved intensiv behandling med bruk av strålebehandling hos pasienter med en positiv PET-undersøkelse og en Davil-indeks på ≥3 bør bemerkes. Etter 2 sykluser med ABVD, krever de 2 sykluser BEACOP etterfulgt av 30 Gy strålebehandling (IA).

På grunn av den mulige utviklingen av bleomycinindusert toksisitet observert hos eldre pasienter som mottar> 2 sykluser av ABVD, bør bleomycin avsluttes etter 2. cellegift med cellegift hos personer i alderen> 60 år (trinn IIIB - C).

3. Etappe med en ugunstig prognose

Anbefaling (IA). Pasienter med HL på scenen med en ugunstig prognose, som regel, får behandling i form av cellegift. I dette tilfellet brukes strålebehandling som tilleggsbehandling i en egen kategori av pasienter for lokal undertrykkelse av det patologiske fokuset. Cellegift inkluderer 6 sykluser av ABVD eller 4-6 sykluser av BEACOP-terapi. For pasienter som får BEACOPP-behandling, kan behandlingen trygt reduseres til bare 4 sykluser i tilfelle negativ mellomverdi på PET-undersøkelsen (Daville-indeks ≤2) sammenlignet med dem hvis indeks var høyere (anbefaling for totalt 6 sykluser for PET -positive pasienter). Til tross for at behandling med bruk av BEACOP-preparater sammenlignet med ABVD ledsages av bedre pasientoverlevelse (10% etter 5 år), kan teknikken være en prioritet i terapi. Men nøye overvåking av pasientens generelle tilstand er nødvendig, siden dette er ledsaget av høyere toksisitet på bakgrunn av bruk av medisiner fra denne gruppen (IA).

Hos pasienter over 60 år med en Daville-indeks ≤3, er det nødvendig å forlate den videre bruken av bleomycin på grunn av dets toksisitet i behandlingsregimet. Samtidig anses prosedyren for forskrivning av ABVD-terapi i denne kategorien pasienter som tryggere og som en standard for omsorg for eldre pasienter med HL. På grunn av bleomycinindusert toksisitet observert hos eldre mennesker som mottar> 2 sykluser med ABVD, bør legemidlet seponeres etter 2. cellegift-syklus.

Tilbakefallssykdom

Anbefaling (IA). Behandling av pasienter med en ildfast eller tilbakevendende form av HL består i bruk av høydosegjemoterapi etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon.

Den kombinerte bruken av autotransplantasjon, høydose cellegift etterfulgt av administrering av monoklonale antistoffer (brentuximab vedotin) hos høyrisikopasienter er mest berettiget og bremser dramatisk progresjonen av sykdommen, tidlig residiv opp til 12 måneder, og langvarig metastase (IIB).

Selv bruken av bare ett brentuximab-vedotinpreparat kan ledsages av utviklingen av et PET-negativt bilde før høydose cellegift og autolog stamcelletransplantasjon. Samtidig kan effektiviteten av bruk av strålebehandling betraktes som et behandlingsalternativ for enkelt PET-positive funn av lymfeknuter..

Bruk av monoklonale antistoffer anses som et behandlingsalternativ for pasienter som ikke har gjennomgått autolog stamcelletransplantasjon. Dette kan bidra til å øke den samlede overlevelsen på 5 år til 41%..

Innføring i klinisk praksis av antistoffer mot PD-1-proteinet som er ansvarlig for programmert celledød, er et nytt behandlingsalternativ for pasienter med flere tilbakefall. Til dags dato har nivolumab og pembrolizumab monoklonale anti-PD-1 antistoffer blitt godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) og European Medicines Agency (EMA) for behandling av disse pasientene..

Et alternativ for å forbedre behandlingen av tilbakefall av HL er autolog stamcelletransplantasjon. Dette er et potensielt helbredende alternativ for pasienter som ikke har den første effekten av cellegift i høy dose og stamcelletransplantasjoner..

Denne tilnærmingen bør også vurderes hos unge pasienter som er følsomme for cellegift, med god allmenntilstand etter en grundig vurdering av risiko / fordel-forholdet (IIIC).

Pasienter med flere tilbakefall, som har utnyttet mulighetene for den foreslåtte behandlingen og opprettholder en akseptabel varighet av remisjon og en tilfredsstillende livskvalitet, kan bli utsatt for palliativ behandling av gemcitabin og / eller regional strålebehandling for å forbedre overlevelse på lang sikt..

Følgende er forenklede algoritmiske behandlingsordninger for HL for forskjellige prognoser for utfallet av sykdommen (Fig. 1-3).

"Kliniske anbefalinger" Hodgkin-lymfom hos voksne "(godkjent av Russlands helsedepartement)

HELSE AV DEN RUSSISKE FEDERASJONEN

HODGKINS LYMPHOMA I Voksne

Godkjenningsår (gjennomgangsfrekvens): 2017 (gjennomgang hvert 2. år)

- National Hematology Society Russian Professional Society of Oncohematologists

autoTGSC - autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon

VDT - høy dose cellegift

G-CSF - granulocyttkolonistimulerende faktor

DVKKL - diffus B-storcellelymfom

CT - computertomografi

RT - strålebehandling

HL - Hodgkins lymfom

MPI - International Prediction Index

NLHLP - Hodgkins nodulære lymfom med lymfoide forekomst

PR - fullstendig remisjon

PET - positronemisjonstomografi

SOD - total fokaldose

Begreper og definisjoner

Evidensbasert medisin er en tilnærming til medisinsk praksis der beslutninger om bruk av forebyggende, diagnostiske og terapeutiske tiltak tas på grunnlag av tilgjengelige bevis på effektivitet og sikkerhet, og slike bevis søkes, sammenlignes, generaliseres og videreformidles for bruk i pasientens interesse..

Sykdom - et brudd på kroppens aktivitet, arbeidskapasitet og evnen til å tilpasse seg skiftende miljø- og indre forhold mens endring av beskyttende-kompenserende og beskyttende-adaptive reaksjoner og mekanismer i kroppen som oppstår fra eksponering for patogene faktorer.

Instrumental diagnostikk - diagnostikk ved bruk av forskjellige instrumenter, apparater og instrumenter for å undersøke en pasient.

Laboratoriediagnostikk - et sett med metoder som tar sikte på å analysere det studerte materialet ved hjelp av forskjellige spesialiserte utstyr.

Bevisets pålitelighetsnivå er en bestemmelse hvis sannhet må bevises ved argumentasjon eller tilbakevis av antitesen.

Kirurgisk inngrep er en invasiv prosedyre, kan brukes til diagnostiske formål og / eller som en metode for å behandle en sykdom.

Terapi av 1., 2. og 3. linje - sekvensen av behandlingsregimer.

1. Kort informasjon

Hodgkins lymfom er et B-celle lymfom med alvorlig reaktivt polymorf cellemikro-miljø. Tumorpopulasjonen av Hodgkin-lymfom inkluderer Hodgkin-celler, Berezovsky-Reed-Sternberg-celler, lacunar, mumifiserte LP-celler. Tradisjonelt klassisk Hodgkin-lymfom og nodulær Hodgkin-lymfom med en lymfoide utbredelse.

Forekomsten av Hodgkins lymfom i Russland er 2,1 tilfeller per 100 000 innbyggere per år (3 149 nylig diagnostiserte pasienter), 2,2 i EU og 2,8 i USA. Dødeligheten når 0,74 tilfeller per 100 000 innbyggere per år i Russland og 0,7 i EU. Sykdommen forekommer i alle aldre, men hovedsakelig i området 16 - 35 år, er kvinner i denne aldersgruppen i Russland [1].

1.3 Koding i henhold til ICD 10

C81.7 Andre former for Hodgkins sykdom

C81.9 Hodgkins sykdom, uspesifisert

1.4 Iscenesettelse, prognostiske grupper

Iscenesettelsen blir utført i henhold til resultatene av undersøkelsen i samsvar med Ann Arbor-klassifiseringskriteriene. Etter endt iscenesettelse, bør pasienten tilordnes en av de prognostiske gruppene: tidlige stadier med en gunstig prognose, tidlige stadier med dårlig prognose og vanlige stadier [3, 4] (tabell 2). I gruppen av pasienter med vanlige stadier kan den internasjonale prognostiske indeksen (MPI) også brukes til å velge terapi (tabell 3).

Tabell 2. Prognostiske grupper for valg av terapi for Hodgkins lymfom.

Tidlige stadier, gunstig prognose

Fase I - II, ingen risikofaktorer

Fase I - II, lesjon over mellomgulvet, uten risikofaktorer

Tidlige stadier, dårlig prognose

Fase I - II med risikofaktorer C eller D, men uten A og B risikofaktorer

Fase I - II, lesjon over mellomgulvet, med en eller flere risikofaktorer

Fase I - II med A og B risikofaktorer, Fase III - IV

Risikofaktorer (RF):

A - massivt mediastinum

C - ESR akselerasjon

D -> = 3 områder med lymfesamlere

A - massivt mediastinum

B - alder> = 50 år

C - ESR akselerasjon

D -> = 4 områder med lymfesamlere

GHSG - tysk Hodgkins lymfomstudiegruppe - tyske Hodgkins lymfomstudiegruppe

EORTC / GELA - European Organization for Research and Treatment of Cancer / Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult - European Organization for the Study and Treatment of Cancer / Lymfom for voksne lymfomer

Massivt mediastinum - den maksimale diameteren på svulsten er mer enn 1/3 av den maksimale diameteren på brystet på en direkte brystradiograf.

ESR> 30 mm / time i trinn B og ESR> 50 mm / time i trinn A ifølge Panchenkov (> 35 eller> 65 i følge Westergren).

Tabell 3. Internasjonal prognostisk indeks.

International Prediction Index (hver faktor = 1)

Albumin = 45 år

Leukocytose> = 15 000 / mm3

Lymfopeni 1.000 / mm3 og blodplater> 100.000 / mm3, men bare hvis høstens topp allerede er passert.

Hvis det nødvendige nivået av neutrofiler ikke oppnås innen den planlagte dagen for administrering av cellegift (15 dager fra begynnelsen av forrige syklus), fortsetter administrasjonen av kolonistimulerende faktorer i de forrige dosene til neutrofilnivået er> 1000 / mm3 med daglig overvåking av blodprøver, blir blodprøven gjentatt annenhver dag. Behandlingen gjenopptas når parametrene ovenfor er nådd..

I tilfelle blodtelling blir gjenopprettet i løpet av de neste 14 dagene, blir neste syklus utført i full doser.

Hvis blodtellingen ikke kommer seg lenger enn 14 dager i tillegg, i tilfelle gjentatt utsettelse av kurset på grunn av myelotoksisitet i mer enn 10 dager, reduseres medikamentdosene til 75% av startdosen (bortsett fra vincristin **, bleomycin ** og prednisolon **).

Hvis det nødvendige trombocyttnivået ikke oppnås innen den planlagte dagen med cellegift, blir blodprøven gjentatt på dagene 3, 7, 10 og 14, og behandlingen gjenopptas når de ovennevnte parametrene er nådd. Hvis blodtellingene gjenopprettes i løpet av ytterligere 14 dager, utføres syklusen i full doser. Hvis blodtellingene ikke gjenoppretter lenger enn ytterligere 14 dager, utføres dosereduksjon i neste syklus i henhold til samme skjema som ved langvarig nøytropeni.

3.2.2 Strålebehandling av ekstranodale HF-lesjonsområder.

Å gjennomføre konsolidering av RT etter PCT hos pasienter med ekstranodal lesjon (stadium E) avhenger av lesjonens beliggenhet:

- Lunger: i tilfelle skader av type spiring med et massivt mediastinum, skal lungene ikke inkluderes i bestrålingsfeltet når PR er nådd. Det er nødvendig å inkludere bare deler av lungen med gjenværende skade i henhold til CT eller PET (+). Med opprinnelig flere foci i både lungene og PR, utføres ikke RT. I nærvær av de første 1–2 store fociene med ufullstendig regresjon og PET (-), utføres 20–30 Gy lokalt, med PET (+) 36 Gy med et minimum av eksponering (i henhold til størrelsen på fokusene etter CT);

- Ben: RT etter CT utføres på resterende PET (+) foci; med den innledende lesjonen av ryggvirvelen med en myk vevskomponent og nevrologiske symptomer, utføres RT uavhengig av resultatene av PET;

- Milt: LT utføres med den innledende lesjonen av milten opp til 30 - 36 Gy.

3.2.3 Vedlikeholdsterapi.

For tiden brukes ikke vedlikeholdsbehandling etter den første linjen hos pasienter med Hodgkins lymfom..

3.3 Behandling av tilbakefall og resistente former.

- Høydosering av cellegift med påfølgende transplantasjon av autologe hematopoietiske stamceller (VDHT med autoTGSC) anbefales [4, 19].

- Bevisnivå I (pålitelighetsnivå A).

Kommentarer: For pasienter opp til 50 år med god generell status og med ildfast forløp av HL (delvis remisjon er ikke oppnådd etter det kjemoterapeutiske stadiet, har progresjon blitt observert), så vel som for pasienter med den første tidlige tilbakefall. Denne behandlingsmetoden anbefales for pasienter i den andre sene tilbakefall, Hvis det i de foregående behandlingsstadiene ikke ble utført et stort volum strålebehandling med bestråling av brystbenet, ble ikke korsryggen og bekkenbenene bestrålt, og heller ikke høye doser alkylerende medikamenter ble brukt.

- Anbefalt: For å bestemme kjemosensitiviteten til tumorceller, redusere tumormasse og mobilisere stamceller før høydose cellegift, er induksjonsterapi av andre linje (redningsterapi) obligatorisk, hovedsakelig i henhold til DHAP-regimer (dexametason **, høydose cytarabin **, cisplatin ** ) eller IGEV (ifosfamid **, gemcitabin **, etoposide **, dexamethason **), eller ved andre alternative regimer [20, 21].

Bevisningsnivå II (pålitelighetsnivå A).

- Anbefalt: for pasienter fra lavrisikogruppen (tidlige stadier uten ugunstige prognostiske tegn) som bare fikk 2 sykluser med polykjemoterapi i henhold til ABVD-ordningen etterfulgt av bestråling av sonene i den innledende lesjonen, kan behandling i henhold til BEACOPP-eskalerte ordningen vellykket utføres som en "frelses" terapi [22, 23].

- Bevisningsnivå IV (pålitelighetsnivå B).

For unge pasienter i tilfelle tilbakefall etter autolog stamcelletransplantasjon og med bevart tumorkjemosensitivitet, bør muligheten for å utføre redusert toksisitetsregime etterfulgt av allogen blodstamcelletransplantasjon diskuteres. Imidlertid er denne behandlingsmetoden ikke en standard og bør utføres innenfor rammen av forskningsprotokoller [24].

Hos pasienter som ikke er kandidater for høydose cellegift, så vel som for lindrende formål, er det mulig å bruke forskjellige moduser, inkludert gemcitabin ** - og CCNU-inneholdende, bendamustin ** i mono-modus og / eller lokal strålebehandling, noe som gjør det mulig for noen pasienter å motta tilstrekkelig lange remisjoner, en tilfredsstillende livskvalitet og gode overlevelsesrater på lang sikt [25, 21]. Valg av terapi for disse pasientene er alltid individuelt..

Hos pasienter med cytopeni med palliativt formål er det mulig å bruke forskjellige metronometilstander på bakgrunn av medfølgende terapi. Denne tilnærmingen gjør det mulig for noen pasienter å oppnå en tilfredsstillende livskvalitet selv uten å oppnå remisjon [26].

- Anbefalt: til pasienter med klassisk HL med svikt i VDT med autoTGSK, eller som fikk minst 2 cellegiftregimer uten effekt, bruk av brentuximab vedotin i monomodus, hovedsakelig for å forberede VDT med autoTGSK (hvis det ikke ble utført), eller for allogen transplantasjon [ 27].

- Bevisningsnivå II (pålitelighetsnivå A).

Kommentar: Når du bruker brentuximab som et preparat for transplantasjon, er behandlingsvarigheten begrenset til å oppdage tumorens følsomhet for stoffet - vanligvis 4-8 kurs. For pasienter som ikke er kandidater for VDHT med autoTGSK og allogen transplantasjon, er varigheten av behandlingen med brentuximab 8 til 16 kurs i tilfelle svar på behandling.

- Anbefales for pasienter med klassisk HL med høy risiko for tilbakefall etter VHT (primær refraktoritet eller tilbakefall tidligere enn 12 måneder etter førstelinjeterapi) - brentuximab vedotin i mono-modus som en konsoliderende terapi etter VHT med autoTGSK [27].

- Bevisningsnivå II (pålitelighetsnivå A).

Andre nye terapeutiske molekyler, antistoffer og immunotoksiner blir aktivt studert. Pasienter med tilbakefallssykdom eller progresjon, som kan behandles med nye medisiner, bør bare motta dem som en del av forskningsprogrammene [28].

3.4 Behandling av Hodgkins nodulære lymfom med lymfoide forekomst.

Nodulært lymfoide dominerende Hodgkin-lymfom (NLHLP) er ikke en variant av klassisk Hodgkin-lymfom. Dette er et uavhengig sjeldent (forekomst av 1,5 per 1 000 000) lymfom med en annen immunofenotype enn i klassisk HL (se avsnittet "Diagnose of HL"), et annet klinisk bilde og et indolent forløp. I motsetning til klassisk HL, med vanlige stadier og lesjoner i lymfoide organer under mellomgulvet, har sykdommen en tendens til å transformere til T-celle rik DECLC [29].

- Det anbefales på grunn av intensiv ekspresjon av CD20-reseptorer fra tumorceller, og også på grunn av resultatene fra en rekke kliniske studier som har vist effektiviteten av rituximab ** i behandlingen av NLCLC, er det en uttalt tendens til å legge rituximab ** til standard førstelinjeterapi [30].

Bevisningsnivå III (pålitelighetsnivå B).

- Strålebehandling av SOD 30 - 36 Gy anbefales, som er standarden for behandling av pasienter med trinn I - IIA (uten massiv tumorskade) [31].

Bevisnivå I (pålitelighetsnivå B).

Kommentarer: I nærvær av en massiv svulstlesjon, så vel som i stadiene III - IV av sykdommen, anbefales det å bruke cellegradioterapi +/- rituximab ** [32]. Inntil nylig er praksisen med å behandle NLHLP etter de samme prinsippene som i behandlingen av klassisk Hodgkin-lymfom (hovedsakelig i henhold til ABVD-diett) nylig blitt stilt spørsmål. Behandling anbefales i henhold til R-CHOP, R-CVP-regimer, noe som reduserer risikoen for transformasjon til T-celle rik dicccl. Strålebehandling bør utføres i SOD 30 - 36 Gy.

Strålebehandling for pasienter med Hodgkins lymfom med en lymfoid overvekt utføres på områdene til de opprinnelig berørte lymfeknuter, bestemt i henhold til PET-data, med innrykk på 2-5 cm. Hvis det er umulig å utføre PET før behandling, bestemmes volumet av strålebehandling i henhold til den innledende ultralyd, CT.

På grunn av den høye risikoen for transformasjon til DVBCL, er en lymfeknuterbiopsi i tilfelle tilbakefall, spesielt hos pasienter med lesjoner i lymfoide organer under mellomgulvet, obligatorisk.

- Det anbefales intensiv ekspresjon av CD20-reseptor av tumorceller, noe som gjør det mulig å behandle lokale tilbakefall med rituximab monoterapi ** hos pasienter med NLHLP uten tegn på transformasjon [33].

Bevisningsnivå III (pålitelighetsnivå B).

- I formidlede tilbakefall anbefales "rednings" -terapi i henhold til ordninger som ligner på behandling av tilbakefall med klassisk Hodgkins lymfom, i kombinasjon med rituximab ** og / eller bestråling av de berørte områdene. I noen tilfeller anbefales VDHT-konsolidering med autoTGSC [33].

Bevisningsnivå II (pålitelighetsnivå A).

Foreløpig er det ingen data som bestemmer fordelen med noen terapeutisk tilnærming i behandlingen av tilbakefall. Individuell behandling anbefales

Evaluering av effektiviteten av behandlingen bør utføres etter 2, 4 sykluser med cellegift, etter den kjemoterapeutiske fasen og etter avsluttet hele behandlingsprogrammet. Behandlingsresultater bør evalueres i henhold til standard behandlingskriterier for lymfomer [34].

Hvis fullstendig remisjon oppnås, bør regelmessig undersøkelse og avhør av pasienten, undersøkelse av laboratoriedata, røntgenkontroll av brystorganene, ultralyd av bukhulen og perifere lymfekollektorer i løpet av det første året hver 3. måned, 2. år - hver 6. måned, i fremtiden - årlig.

For pasienter som fikk stråling fra cervikal-supraklavikulære lymfekollektorer, anbefales en årlig studie av skjoldbruskkjertelfunksjon (nivå av skjoldbruskstimulerende hormon) i 5 år, og om nødvendig konsultasjon med en endokrinolog.

For å bekrefte fullstendigheten av remisjon under den første oppfølgingsundersøkelsen 3 måneder etter avsluttet behandling, bør CT av alle områder av den innledende lesjonen med kontrast utføres og andre radiologiske studier utføres i prosessen med diagnose og behandling. Det er mulig, men ikke nødvendig, å utføre PET for å bekrefte fullstendigheten av remisjon med gjenværende svulstmasse over 2,5 cm. I fremtiden anbefales CT når mistanke om tilbakefall, men PET anbefales ikke for oppfølging..

Ved hvert oppfølgingsbesøk bør pasienter intervjues nøye for symptomer som indikerer sen toksisitet i behandlingen. Det må huskes at risikoen for å utvikle kardiotoksisitet forblir høy i 10 år etter strålebehandling til mediastinal regionen, når den akselererte utviklingen av koronarpatologi ofte blir funnet [35].

Regelmessig screening anbefales for å utelukke en annen kreft (for eksempel mammografi for kvinner som fikk strålebehandling for mediastinum under 30 år) [36].

I tilfelle en reduksjon i tumormassen med mindre enn 75% av den opprinnelige størrelsen, bestemt av summen av dens to største diametre, stabilisering eller progresjon av sykdommen, er det nødvendig å utføre en fullstendig restitusjon, og i tvil om behandlingseffektens alvorlighetsgrad, en biopsi av den resterende svulsten. Behandlingen bør fortsettes i samsvar med resultatene av restitusjon og biopsiundersøkelse..

En PET-studie utført etter endt terapi kan oppdage persistens av tumorvev, spesielt hvis PET ble utført før behandling. I kliniske studier gjorde PET utført etter 2-3 sykluser med polykemoterapi det mulig å utskille en gruppe pasienter med dårlig prognose [8]. Stratifisering av pasienter basert på PET-data kan imidlertid bare brukes innenfor rammen av kliniske forsøksprotokoller og kan ikke betraktes som en standard tilnærming..

3.6 Hodgkins lymfom og avansert alder.

Blant de første oppdagede tilfellene av Hodgkins lymfom, andelen av personer over 60 år, ifølge forskjellige befolkningsstudier, varierer fra 15 til 35%. I løpet av de siste 20 årene har resultatene av behandling av pasienter med Hodgkins lymfom blitt betydelig forbedret i alle aldersgrupper, bortsett fra personer> = 60 år gamle [37]. Dette skyldes det faktum at ikke bare alderdom som en uavhengig faktor, men også en hel rekke andre risikofaktorer har en negativ innvirkning på varigheten av den samlede overlevelsen. Denne aldersgruppen domineres av pasienter med vanlige stadier av sykdommen, B-symptomer, uttalt komorbid belastning, dårlig starttilstand i henhold til ECOG-skalaen og Epstein-Barr - positiv status.

Den relative sjeldenheten ved deltakelse av personer over 60 år i kliniske studier (mindre enn 10%) skaper vanskeligheter med å bevise effektiviteten til visse behandlingsprogrammer, og følgelig velge førstelinjeterapi for disse pasientene. Dårlig toleranse for den relative doseintensiteten av behandlingen (relativ doseintensitet, RDI), nær en tilstrekkelig beregnet verdi, fører til en reduksjon i den relative doseintensiteten til = 60 år er 24%, og den tilhørende dødeligheten er 18%. Bruken av intensive programmer i denne aldersgruppen er assosiert med en høy risiko for dødelighet assosiert med terapi: når du bruker BEACOPP-programmet i basedoser, når dødeligheten assosiert med terapi 21%, men utelukkelsen av etoposid - BACOPP-programmet - reduserer denne indikatoren til 12%, som er alt det er en uakseptabel risiko for pasienter med Hodgkins lymfom. I to prospektive studier som viste effektiviteten av VEPEMB-regimet, var dødeligheten av toksisitet av terapi 3% og 7%.

Ikke desto mindre, i nærvær av vanlige stadier av sykdommen (IIB + risikofaktorer, stadium III - IV) og fravær av absolutte kontraindikasjoner, er det å foretrekke kombinert kjemoradioterapi. Somatisk konserverte pasienter i aldersgruppen> = 65 år kan betraktes som kandidater for å forskrive mer intensive cellegiftprogrammer. Tvert imot, yngre, men med komorbide restriksjoner, trenger å redusere den potensielle risikoen for toksiske komplikasjoner. For pasienter> = 65 år med lungepatologi er det upraktisk å gjennomføre mer enn to sykluser med bleomycin **, eller det er generelt nødvendig å vurdere å gjennomføre et program uten bleomycin ** [39].

Den eksisterende hjertepatologien og / eller risikoen for å utvikle hjertekomplikasjoner krever programmer uten antracyklinmidler, for eksempel ChlVPP (klorambucil **, vinblastin **, prokarbazin **, prednisolon **). Mengden strålebehandling til mediastinum bør også minimeres..

For å redusere risikoen for kardiotoksiske komplikasjoner ved bruk av doxorubicin, er det mulig å erstatte sistnevnte med mindre kardiotoksisk - mitoksantron eller idarubicin (basert på: doxorubicin ** 50 mg / m2 - mitoxantrone eller idarubicin 12 mg / m2, doxorubicin 25 mg / m2 - mitoxantron ** * 5 mg / m2).

I tillegg er det mulig å bruke CHOP-21 og CVP-programmene for å minimere risikoen for myelotoksiske komplikasjoner eller med komorbid forverring. I ekstreme tilfeller kan pasienter som har alvorlige kontraindikasjoner for cellegift få forskrevet metronometerapi som PEPC eller monokjemoterapi med midler som er aktive mot HL. Hyppigheten av administrasjonen og løpet i dette tilfellet vil avhenge av effektiviteten og toksiske komplikasjoner. Vinblastin ** 10 mg iv en gang hver 10. dag, etoposid monoterapi ** 50 mg / m2 eller endoxan 50-150 mg oralt brukes, kurs på 7-14 dager under kontroll av en generell blodprøve.

Strålebehandling i en dose på 26-30 Gy er foreskrevet for de resterende tumorfociene med et konsoliderende formål og kan ha uavhengig betydning i trinn I - II uten ytterligere risikofaktorer. Imidlertid bør strålebehandling påføres lymfesamlerne i bukhulen og inguinalarealene, under hensyntagen til komorbiditet.

3.7 Strålebehandling i behandling av pasienter med Hodgkins lymfom.

Hovedtrekket ved strålebehandling som en integrert del av multimodal behandling av pasienter med Hodgkins lymfom for tiden er reduksjon av volum og dose. RT blir utført etter fullført et cellegift-program. Det optimale intervallet mellom slutten av cellegift og begynnelsen av strålebehandling er 2 til 4 uker (men ikke mer enn 6 uker).

Før start av cellegift, med full informasjon om omfanget av den innledende lesjonen, anbefales en felles konsultasjon av hematologer-onkologer og radiologer. Områder med tvilsom eller sannsynlig lesjon bør utheves, og behandlingstaktikkene som det tidligere bør avtales om og diskuteres på nytt etter avsluttet cellegift. Valget av strålebehandlingsvolum bestemmes under hensyntagen til dataene fra PET-CT.

I tilfelle skade på lymfeknuter i mediastinum anbefales det å anbefale 3D conformal RT med pustestopp ved innånding ("luftveiene") for å redusere lunge- og hjertetoksisitet.

I nærvær av gjenværende store eller PET + lymfeknuter, anbefales det å bruke RT i SOD på 30 Gy til områdene med opprinnelig store konglomerater + "boost" 6 Gy (avhengig av resultatene fra PET-CT).

3.7.1. Volumene av strålebehandling.

Volumet under RT for konsolidering er området for den innledende lesjonen. Som et makroskopisk lesjonsvolum (GTV - brutto tumorvolum) aksepteres det prekemoterapeutiske lesjonsvolumet, noe som er mest pålitelig bestemt i nærvær av den første PET-CT [40]. Når du planlegger, er det nødvendig å slå sammen bilder av PET-CT eller MR og CT under simulering. Valget av klinisk målvolum (CTV - klinisk målvolum) påvirkes av kvaliteten på de oppnådde bilder, potensiell subklinisk distribusjon og begrensning fra tilstøtende organer. Hvis de berørte noder er i en avstand på 5 cm, utføres behandlingen i separate volumer. Når svulsten er lokalisert i mediastinum eller i øvre bukhule, er ytterligere marginer på 1,5 - 2 cm per svulst nødvendig [41].

GTV For boost på rest / PET + lesjoner bestemt av PET / CT, MR.

En studie av Christian Fiandra et al. Sammenlignet de dosimetriske kjennetegnene hos pasienter med tidlige stadier av HF med forskjellige RT-teknikker etter 3-4 kurs med ABVD (2008–2009). Når de analyserte indeksene for konformitet og heterogenitet, konkluderte forfatterne med at bruk av moderne teknologier for strålebehandling gjør det mulig å unngå forekomst av strålingsskader på normalt vev [42].

Rehabilitering av pasienter som får behandling for lymfoproliferative sykdommer er fortsatt et lite undersøkt problem. Dette skyldes flere omstendigheter:

- forskjeller i pasientegenskaper er store: barn, unge pasienter, eldre og somatisk belastede pasienter;

- en lang rekke terapeutiske tilnærminger med en annen toksisitetsprofil: immunologisk toksisitet med antistoffer, myelotoksisitet og andre cytostatiske toksisitetsalternativer; kardiotoksisitet av antracykliner, graft-mot-vert-reaksjon etter allo-HSCT, umiddelbare og fjerne bivirkninger av strålebehandling, osv.;

- behandling utføres på forskjellige stadier av kurset og behandling av sykdommen: intervallintervaller under behandlingen, tilstanden etter høydoseterapi med HSCT, fullstendig eller delvis remisjon etter avsluttet terapi, etc...

Dette krever individualisering i utviklingen av rehabiliteringstiltak for hvert klinisk tilfelle. Dessverre har det til dags dato ikke blitt utført en eneste klinisk studie i verdenspraksis som er spesielt dedikert til rehabilitering av pasienter som fikk terapi for lymfoproliferativ sykdom [43, 44].

Dette gjør at vi med rimelighet kan tro at den eneste mulige anbefalingen for øyeblikket forblir symptomatisk og patogenetisk behandling av bivirkninger som har utviklet seg som et resultat av antitumorbehandling. Separate deler av disse anbefalingene er viet til disse problemene..

Evaluering av effektiviteten av behandlingen bør utføres etter 2, 4 sykluser med cellegift, etter den kjemoterapeutiske fasen og etter avsluttet hele behandlingsprogrammet. Behandlingsresultater bør evalueres i henhold til standard behandlingskriterier for lymfomer [34].

Hvis fullstendig remisjon oppnås, bør regelmessig undersøkelse og avhør av pasienten, undersøkelse av laboratoriedata, røntgenkontroll av brystorganene, ultralyd av bukhulen og perifere lymfekollektorer i løpet av det første året hver 3. måned, 2. år - hver 6. måned, i fremtiden - årlig.

For pasienter som fikk stråling fra cervikal-supraklavikulære lymfekollektorer, anbefales en årlig studie av skjoldbruskkjertelfunksjon (nivå av skjoldbruskstimulerende hormon) i 5 år, og om nødvendig konsultasjon med en endokrinolog.

For å bekrefte fullstendigheten av remisjon under den første oppfølgingsundersøkelsen 3 måneder etter avsluttet behandling, bør CT av alle områder av den innledende lesjonen med kontrast utføres og andre radiologiske studier utføres i prosessen med diagnose og behandling. Det er mulig, men ikke nødvendig, å utføre PET for å bekrefte fullstendigheten av remisjon med gjenværende svulstmasse over 2,5 cm. I fremtiden anbefales CT når mistanke om tilbakefall, men PET anbefales ikke for oppfølging..

Ved hvert oppfølgingsbesøk bør pasienter intervjues nøye for symptomer som indikerer sen toksisitet i behandlingen. Det må huskes at risikoen for å utvikle kardiotoksisitet forblir høy i 10 år etter strålebehandling til mediastinal regionen, når den akselererte utviklingen av koronarpatologi ofte blir funnet [35].

Regelmessig screening anbefales for å utelukke en annen kreft (for eksempel mammografi for kvinner som fikk strålebehandling for mediastinum under 30 år) [36].

I tilfelle en reduksjon i tumormassen med mindre enn 75% av den opprinnelige størrelsen, bestemt av summen av dens to største diametre, stabilisering eller progresjon av sykdommen, er det nødvendig å utføre en fullstendig restitusjon, og i tvil om behandlingseffektens alvorlighetsgrad, en biopsi av den resterende svulsten. Behandlingen bør fortsettes i samsvar med resultatene av restitusjon og biopsiundersøkelse..

En PET-studie utført etter endt terapi kan oppdage persistens av tumorvev, spesielt hvis PET ble utført før behandling. I kliniske studier gjorde PET utført etter 2-3 sykluser med polykemoterapi det mulig å utskille en gruppe pasienter med dårlig prognose [8]. Stratifisering av pasienter basert på PET-data kan imidlertid bare brukes innenfor rammen av kliniske forsøksprotokoller og kan ikke betraktes som en standard tilnærming. 51%

6. Tilleggsinformasjon som påvirker sykdomsforløpet og utfallet

Kriterier for å vurdere kvaliteten på omsorgen